Ultrastevige botten suggereren een nieuwe aanpak voor osteoporose

Laatst bijgewerkt op 24 juni 2020

Uit nieuw onderzoek aan de University of California blijkt dat hersencellen diep in de hersenen een verrassende rol kunnen spelen inzake de botdichtheid van vrouwen.^[1]

De bouw en afbraak van botten

De onderzoekers toonden in dit nieuwe onderzoek aan dat het blokkeren van bepaalde signalen uit deze cellen ervoor zorgt dat vrouwelijke (niet mannelijke) muizen buitengewoon sterke botten bouwen en ze op oudere leeftijd zo houden, waardoor ze hopen op nieuwe benaderingen om osteoporose te voorkomen en te behandelen.

“Onze medewerkers hebben nog nooit zo’n sterke botten gezien,” zei onderzoeksauteur Holly Ingraham. “Ons huidige begrip van hoe het lichaam de botgroei onder controle houdt, kan dit niet verklaren, wat suggereert dat we mogelijk een volledig nieuw pad hebben ontdekt dat kan worden gebruikt om de botsterkte te verbeteren bij oudere vrouwen en anderen met fragiele botten.”

Wereldwijd lijden meer dan 200 miljoen mensen aan osteoporose, een verzwakking van de botten tot het punt waar vallen of zelfs kleine spanningen zoals bukken of hoesten fracturen kunnen veroorzaken. Bij gezonde individuen wordt botweefsel constant gerecycleerd – oud botweefsel wordt afgebroken en vervangen door nieuw bot. Naarmate we verouderen, wordt botverlies meer prevalent, waardoor onze botten steeds poreuzer en fragieler worden.

Oestrogeen en osteoporose

Vrouwen hebben een bijzonder hoog risico op osteoporose na de menopauze vanwege afnemende niveaus van het geslachtshormoon oestrogeen, dat normaal de botgroei bevordert.

Oestrogeen speelt vele rollen in het vrouwelijk lichaam, met name in de regulatie van de voortplanting, maar over de functie in de hersenen is nog steeds weinig geweten. Het Ingraham-lab heeft lang gezocht om te begrijpen hoe de signalering van oestrogeen in het brein invloed heeft op het vrouwelijk metabolisme in verschillende levensstadia, inclusief hoe oestrogeen-gevoelige neuronen in de hypothalamus die energetische eisen stelt die nodig zijn voor overleving of reproductie balanceren.

Stephanie Correa ontdekte dat het genetisch schrappen van het oestrogeenreceptoreiwit in de hypothalamische neuronen ervoor zorgde dat mutante dieren een beetje zwaarder werden, en ook minder actief werden. Correa verwachtte te ontdekken dat de dieren extra vet hadden gekregen of spiermassa hadden gekregen, maar dit heeft het verschil niet verklaard.

Extra sterke botten

Om de bron van het extra gewicht te vinden, besloot ze een extra gevoelige laboratoriumtechniek te gebruiken die ook veranderingen in de botdichtheid kon onthullen. Tot haar verbazing ontdekte ze dat haar zware muizen echt gewoon heel dik waren: de botmassa van de dieren was met wel 800 procent toegenomen.

“Ik werd meteen getroffen door de grootte van het effect.” De twee groepen overlappen elkaar helemaal niet, wat ik nog nooit had gezien,” zei Correa. “We wisten meteen dat het opwindende koers was met potentiële toepassingen voor het verbeteren van de gezondheid van vrouwen.”

De extra-dichte botten van de mutante dieren bleken ook supersterk. Toen Aaron Fields de mechanische sterkte van deze botten testte door ze te verpletteren, faalde zijn apparatuur bijna, aldus Ingraham.

In vervolgonderzoek werd een serie experimenten op poten gezet dat zich richtte op een specifieke populatie van slechts een paar honderd oestrogeen-gevoelige hersencellen – gelegen in een regio van de hypothalamus wordt de boogvormige kern genoemd – die verantwoordelijk leek te zijn voor deze dramatische toename van de botdichtheid.

De auteurs veronderstelden dat oestrogeen normaal deze neuronen moet signaleren om energie weg te schuiven van botgroei, maar dat het verwijderen van de oestrogeenreceptoren die verschuiving had omgekeerd.

Focus op het vrouwelijke brein

Bij mannelijke muizen bleek het experiment met oestrogeen geen effect te hebben. “De meeste neurowetenschappers beperken hun studies tot mannelijke muizen, en weinigen bestuderen oestrogeen, wat kan verklaren waarom dit nog nooit eerder is waargenomen,” zei Ingraham. “Ik ben altijd al geïnteresseerd geweest in de manier waarop geslachtshormonen het mannelijke en vrouwelijke brein anders maken, en dit is echt een prachtig voorbeeld van hoe dramatisch die verschillen kunnen zijn.”

Verdere experimenten toonden aan dat de mutante dieren van Ingraham en Correa hun verhoogde botdichtheid tot op hoge leeftijd behielden. Normale vrouwelijke muizen beginnen aanzienlijke botmassa te verliezen met een leeftijd van 20 weken, maar mutante dieren behielden een verhoogde botmassa tot ver in hun tweede levensjaar, tamelijk oud volgens muisstandaarden.

Opmerkelijk was dat Herber en Krause zelfs bestaande botafbraak in een experimenteel model van osteoporose konden omkeren. Bij vrouwelijke muizen die al meer dan 70 procent van hun botdichtheid hadden verloren door experimenteel verlaagd oestrogeen in het bloed, zorgde de verwijdering van boogvormige oestrogeenreceptoren ervoor dat de botdichtheid in een paar weken met 50 procent herstelde.

Deze resultaten benadrukken de tegenovergestelde rollen van oestrogeen in het bloed, waar het de botstabiliteit bevordert, en in de hypothalamus, waar het de botvorming lijkt te beperken, zei Ingraham. “We veronderstellen dat het oestrogeensysteem in het vrouwelijke brein na de puberteit actief middelen verwijdert van botgroei en naar dingen als reproductie, die zouden kunnen bijdragen aan het hogere risico van vrouwen op verzwakte botten naarmate we ouder worden.”

Toekomstig onderzoek

Het dramatische patroon van versterkte botgroei in de huidige studie is anders dan de bestaande wetenschappelijke literatuur, zeggen de onderzoekers, wat suggereert dat Correa’s toevallige ontdekking mogelijk een volledig nieuw biologisch pad heeft blootgelegd waarmee de hersenen de botdichtheid reguleren.

Ingraham en collega’s onderzoeken nu precies hoe deze hersenbotcommunicatie plaatsvindt en of geneesmiddelen kunnen worden ontwikkeld om de botsterkte te verhogen bij postmenopauzale vrouwen zonder potentieel gevaarlijke effecten van oestrogeenvervangingstherapie.

“Dit nieuwe pad houdt veel belofte in omdat het het lichaam toestaat om nieuwe botvorming in overdrive te verplaatsen,” zei Correa.

“Ik ben in de wolken over dit resultaat,” voegt Ingraham toe. “Als onze volgende experimenten laten zien dat de hersenen een nieuwe circulerende factor afgeven die een verhoogde botgroei teweegbrengt, hebben we misschien een reële kans om een medicijn te ontwikkelen dat osteoporose tegengaat.”