Nieuw onderzoek, gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation, geleid door wetenschappers van het Institute of Cancer Research in het Verenigd Koninkrijk en het Dana-Farber Cancer Institute in Boston, suggereert dat mannen met specifieke DNA-defecten in hun prostaatkankers bijzonder goed kunnen reageren op immunotherapie.
Mutaties in kankertumoren
“Sommige mannen met gevorderde prostaatkanker hebben genomische mutaties in hun tumoren wat de ziekte onstabiel, agressief en resistent maakt tegen standaardtherapieën,” stelt professor Johann de Bono.
Deze mutaties zijn defecten in de genen die een proces besturen dat DNA-mismatchreparatie wordt genoemd. Af en toe, als gevolg van normale fouten in DNA-replicatie of schade door externe factoren zoals carcinogenen, worden DNA-bases op een lukrake manier gerangschikt, waarbij DNA-letters niet tegenover hun bedoelde paren zijn gerangschikt.
Dit wordt een mismatch genoemd en wordt vaak gerepareerd in gezonde cellen, maar bij mensen met defecten in hun mismatch-reparatiegenen is dit proces geheel of gedeeltelijk afwezig, wat betekent dat deze mismatch-mutaties zich progressief ophopen in het kankercel-DNA.
Mutaties bij prostaatkanker
“Deze mannen met dergelijke herstelmutaties leven slechts ongeveer de helft zo lang als anderen die ook gevorderde prostaatkanker hebben, maar van wie de tumoren dergelijke mutaties niet dragen.”
Herstelgebreken in DNA-mismatch komen vaker voor bij sommige soorten kanker, met name colorectale kankers, maar de nieuwe studie toont aan dat deze defecten ook aanwezig zijn bij 8,1% van de mannen met gevorderde prostaatkanker.
De mannen met DNA-mismatch-herstelmutaties in hun tumoren overleefden nog geen vier jaar na de diagnose, in vergelijking met zeven jaar voor mannen met gevorderde prostaatkanker zonder detecteerbare mismatch-herstellingsdefecten.
Immuuntherapie tegen prostaatkanker
Het nieuwe onderzoek suggereert daarnaast dat de mannen met de mismatch-herstelgebreken in het bijzonder goed kunnen reageren op immunotherapie-middelen.
“We ontdekten dat tumoren met mismatchherstelmutaties belangrijke kenmerken hebben waardoor ze waarschijnlijk reageren op de immunotherapie-middelen”, aldus de Bono.
De onderzoekers keken naar de prostaatkankercellen uit tumorbiopten van 124 mannen en werden getest op de niveaus van een eiwit dat PD-L1 wordt genoemd, wat in wezen een waarschuwing is voor het immuunsysteem, en zegt dat het de cel met rust moet laten.
Hoge PD-L1-spiegels kunnen kankercellen bijzonder resistent maken tegen het volgen van dit immuunsysteem, maar behandeling met immuuncontrolepersonen kan zich op deze bescherming richten en het immuunsysteem op de kankercel ontketenen.
Uit de studie bleek dat de helft van alle mannen met mismatch-defecten in hun tumoren hoge PD-L1-waarden hadden, vergeleken met minder dan 10% van de mannen met normale mismatch-reparatie.
Goede vooruitzichten
Het gepubliceerde werk bouwt voort op de resultaten gepresenteerd tijdens de bijeenkomst van de American Society for Clinical Oncology in juni, die aangaf dat reparaties defecten in DNA-mismatch verantwoordelijk waren voor gunstige reacties op Keytruda, een vorm van immuuntherapie.
“We zijn nu bezig met het ontwikkelen van testen die patiënten met deze mutaties kunnen gebruiken en we voeren nieuwe klinische onderzoeken uit om te zien of immunotherapie hoop kan bieden voor mannen met prostaatkanker”, aldus de Bono.