De circadiane klokken van individuele cellen begrijpen

Laatst bijgewerkt op 11 augustus 2020

Twee nieuwe studies suggereren dat het ritme in onze cellen afhankelijk zijn van zowel erfelijke als niet-erfelijke componenten. Twee nieuwe onderzoeken onder leiding van Southwestern UT-wetenschappers gaan na hoe de individuele cellen hun interne klokken regelen

Deze bevindingen gepubliceerd in PNAS^[1] en eLife^[2] helpen bij het uitleggen hoe de circadiane klokken van organismen flexibel blijven en zo kunnen inzicht kunnen bieden in veroudering en kanker.

Wetenschappers weten al lang dat organismen interne klokken hebben – met cycli van ongeveer een dag – die gedrag zoals slapen, eten en immuunrespons regelen. Individuele cellen hebben echter ook hun eigen klokken wanneer ze uit het organisme worden verwijderd, met perioden die aanzienlijk kunnen variëren. Hoe cellen hun verschillende interne ritmes regelen, is onbekend, vermits ze normaal gezien bepaald moeten worden op genetisch niveau, legt Joseph S. Takahashi^[3] uit.

Takashi en zijn collega’s beproefden muiscellen die genetisch waren gewijzigd, zodat ze gloeiden wanneer het circadiaanse klokgen Per2 werd ingeschakeld. Zo konden ze zien hoe lang de natuurlijke oscillaties van de cel waren – variërend van een kortere periode van 21,5 uur tot een langere periode van bijna 28 uur.

Toen ze cellen aan de uiteinden van dit bereik isoleerden en ze als klonen in petrischalen groeiden, ontdekten de onderzoekers dat deze cellen hun interne ritmes behielden. De cellen met een korte en lange periode bleven op hun extreme cycluslengten, zelfs na vele celdelingen gedurende maanden, wat suggereert dat het ritme een erfelijke component heeft.

Toen de onderzoekers genexpressies tussen de twee groepen cellen vergeleken, vonden ze duizenden genen die ofwel min of meer actief waren. Veel van deze genen leken samen te werken in grootschalige netwerken en werden geassocieerd met signaleringsroutes van stress en het metabolisme, wat het belang van deze processen in de circadiane cyclus onderstreept. De meeste van deze genen zijn nooit in verband gebracht met circadiane ritmes, zegt Yan Li, die een nieuwe pool van kandidaat-genen suggereert die mogelijk belangrijk zijn voor het in stand houden van cellulaire periodiciteit.

Toen Takahashi en zijn collega’s nader keken naar de oorzaak van deze verschillende genexpressies tussen de cellen met een korte en een lange periode, hebben ze deze herleid tot epigenetische controle. In plaats van verschillen in de DNA-sequentie van genen zelf waardoor ze min of meer actief waren, ontdekten de onderzoekers dat hun activiteit afhing van chemische modificaties aan het DNA van de genen die bekend staan als DNA-methylatie. Wanneer ze genen uitschakelen die deze chemische tags hebben geplaatst of onderhouden, veranderde de circadiane cycluslengte van de cellen.

Hoewel dit erfelijke mechanisme een deel van de variatie tussen de lengte van de celperiode verklaart, is het niet verantwoordelijk voor alles, legt Takahashi uit. Op zoek naar andere bronnen voor celperiodiciteit, onderzochten de onderzoekers de exacte lengte van de circadiane cycli in de korte en lange periode.

Ze ontdekten dat degenen met langere periodes de meeste variabiliteit hadden in hun cycluslengtes. Verdere tests suggereren dat deze variantie wordt veroorzaakt door willekeurige fluctuaties in genactiviteit. Hoe meer van deze niet-erfelijke fluctuatie de cellen vertoonden, des te langer waren hun cycli gemiddeld. Toen de onderzoekers cellen een medicijn toedienden dat deze fluctuatie in genactiviteit verhoogde, verhoogden ze hun circadiane cycli met gemiddeld ongeveer 1,5 uur.

Samen, zegt Takahashi, suggereren deze resultaten dat het circadiane ritme van cellen zowel door erfelijke als niet-erfelijke componenten wordt bepaald. Een beter begrip van deze mechanismen zou enig inzicht kunnen geven in natuurlijke processen en gezondheidsproblemen die samenhangen met een afname van de circadiane klokfunctie, zoals veroudering en kanker. Het kan onderzoekers ook helpen beter te begrijpen hoe organismen flexibiliteit behouden in situaties die de circadiane klok belasten, zoals jetlag.

“Als elke cel in ons lichaam op dezelfde manier zou oscilleren, zou ons lichaam zich gedragen als een gigantische klok, niet flexibel en niet in staat om zich aan te passen aan een veranderende omgeving”, legt Takahashi uit. “Variabiliteit in de celpopulatie maakt het flexibeler en verhoogt de veerkracht van een organisme.”^[4]

Verder lezen over circadiane ritmes:
Ken jij de klok van je lichaam?
Melatonine & het circadiaan ritme: effecten en toepassingen